癌症发生机制研究“缺失的拼图”找到

23日在线发表于《自然》杂志上的一篇论文显示，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校和北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员发现了一种激活特定基因、导致癌症发生的新机制。此次研究可为攻击癌细胞开辟新的治疗路径。

新研究表明，融合两个无关基因的突变可以促进一种称为“液—液相分离”的过程，类似于油和水混合在一起，但二者又不能完全融合的过程一样。该过程发生在细胞核内，能够形成具有各种物理特性的隔室，从而导致了急性白血病等癌症的发生。

为了解这一过程，研究人员对携带一种名为NUP98-HOXA9的常见基因融合的癌细胞进行了实验。这种异常融合只存在于白血病患者的血细胞中。

NUP98-HOXA9产生的蛋白质有无结构的延伸部分，被称为内在无序区（IDR）。研究人员发现，当NUP98-HOXA9蛋白质在细胞核中的浓度达到一个临界值时，IDRs就会促进液—液相分离过程，导致NUP98-HOXA9变成阶段性的或被分隔的状态，使得NUP98-HOXA9蛋白与DNA结合得更加紧密。结合后，在二者相分离时会产生一种被称为超级增强子的独特模式，这会让NUP98-HOXA9融合蛋白活性更强，从而导致侵袭性白血病的形成。

同时，研究人员还发现，在液—液相分离后，NUP98-HOXA9融合蛋白可以通过创建染色质环来影响基因组的三维结构。染色质环能帮助控制基因组哪些区域活跃，哪些区域不活跃。它能将其调节区与癌症基因联系起来，增加癌症基因的表达和致命性，从而推动癌症发展。研究人员指出，此次发现是由“相分离”形成染色质环的第一个明确的证据。

本文主要作者之一、北卡罗莱纳大学医学院细胞生物学和生理学助理教授道格拉斯·潘斯蒂尔表示，由于在其他恶性肿瘤中也观察到了类似的基因融合，因此，此次发现的新机制也可用于解释其他类型癌症发展的原因。

另一位主要作者、该校生物化学、生物物理学和药理学副教授格雷格·王说：“‘相分离’及其在癌症中的作用一直是癌症研究中一块缺失的拼图。”这一过程也可能影响神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，液—液相分离可能就是造成患者大脑中斑块积聚的部分原因。从理论上讲，一种专门破坏或溶解这种相分离状态的药物可能成为新的疗法。